Подробнее: http://cbio.ru/page/55/id/5342/
Муковисцидоз – наследственное заболевание, которое возникает из-за мутаций в гене под названием CFTR. Хотя мутации приводят к нарушению функционирования различных органов, основной симптом заболевания вызван синтезом в клетках, выстилающих легкие, секрета повышенной вязкости. В результате больной страдает опасными для жизни повторяющимися инфекционными заболеваниями легких, затрудняющими его дыхание. Согласно статистическим данным, только в Европе один из 2,5-6 тыс. новорожденных болен муковисцидозом.

Мутации гена CFTR нарушают его нормальную функцию. В частности, ген теряет свою способность контролировать работу эпителиального натриевого канала (epithelial sodium channel, ENaC). Без контроля со стороны гена CFTR белок ENaC становится гиперактивным. В результате клетки легких абсорбируют излишнее количество натрия и, по мере того, как вода попадает в них вместе с током натрия, секрет, образующийся в клетках, становится гуще, а выстилающий эпителий легких – дегидратированным. Применение единственного доступного в настоящий момент лекарственного препарата, который непосредственно воздействует на мутантный ген, эффективно только у 3% пациентов, несущих одну специфическую мутацию гена CFTR из практически 2 тыс. его мутаций.

Терапевтический подход, заключающийся в воздействии на белок ENaC, может оказаться более эффективным методом лечения пациентов с муковисцидозом. К сожалению, большинство лекарственных препаратов, ингибирующих белок ENaC, были разработаны для лечения пациентов с артериальной гипертензией и не могут безопасно применяться у пациентов с муковисцидозом. Кроме того, эффект применения этих препаратов у пациентов с муковисцидозом быстро проходит. В связи с этим ученые из EMBL, Регенсбургского Университета и Лиссабонского Университета попытались найти альтернативные методы терапии пациентов с муковисцидозом.

По словам Райнера Пепперкока (Rainer Pepperkok), руководившего исследовательской командой из EMBL, при проведении исследования ученые пытались сымитировать лечение пациентов лекарственными препаратами. Для этого они сначала нокаутировали («выключили») ген CFTR в культуре клеток легких, полученных от пациентов с муковисцидозом, а затем оценили результаты воздействия на функцию белка ENaC.

Ученые последовательно выключали каждый из приблизительно 7 тыс. генов, входящих в список генов, потенциально ассоциированных с развитием муковисцидоза, комбинируя методы генетики и автоматической микроскопии, а затем анализировали влияние на белок ENaC. В результате было выявлено более семи сотен генов, ингибирование которых снижает активность белка ENaC. В их число входила группа генов, об участии которых в регуляции активности белка ENaC, специалисты даже не предполагали. Исследователи также обнаружили ген DGKi, который может помочь вылечить пациентов с муковисцидозом. При тестировании на культуре клеток различных химических соединений, ингибирующих ген DGKi, ученые обнаружили, что он представляет собой многообещающую мишень для разработки лекарственных препаратов для лечения больных муковисцидозом.

По словам Маргариды Амараль (Margarida Amaral) из Лиссабонского Университета, ингибирование гена DGKi позволяет обратить развитие некоторых симптомов муковисцидоза, но полностью не блокирует белок ENaC. Снижение активности белка ENaC, вызванное блокированием гена DGKi , не позволяет клеткам легких полностью вернуться в свое «нормальное» состояние, поэтому у больных могут возникнуть другие проблемы со здоровьем, например, отек легких.

Полученные результаты вызвали интерес у специалистов из фармацевтической промышленности. Ученые уже запатентовали ген DGKi в качестве мишени для лекарственных препаратов, поскольку они планируют продолжить исследования этого гена. В частности, они будут искать молекулы, которые необратимо ингибируют ген DGKi, не вызывая развития побочных эффектов у человека.

По мнению Карла Кунцельмана (Karl Kunzelmann) из Регенсбургского Университета, ученые получили многообещающие результаты, но пока они носят предварительный характер. «Сначала необходимо убедиться, что применение этих лекарственных препаратов не приведет к возникновению проблем в других органах», – говорит Кунцельман.

По материалам European Molecular Biology Laboratory (EMBL)

Оригинальная статья:
Joana Almaça, Diana Faria, Marisa Sousa, Inna Uliyakina, Christian Conrad, Lalida Sirianant, Luka A. Clarke, José Paulo Martins, Miguel Santos, Jean-Karim Heriché, Wolfgang Huber, Rainer Schreiber, Rainer Pepperkok, Karl Kunzelmann, Margarida D. Amaral. High-Content siRNA Screen Reveals Global ENaC Regulators and Potential Cystic Fibrosis Therapy Targets. Cell, 2013; 154 (6): 1390 DOI: 10.1016/j.cell.2013.08.045