Применение урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе

Каширская Н.Ю.

В связи с увеличением продолжительности жизни больных муковисцидозом (МВ), поражение печени становится важным клиническим проявлением, определяющим прогноз заболевания у многих больных. Цирроз печени в общем списке причин смертности при МВ стоит на третьем месте после бронхолегочных осложнений и осложнений трансплантации и составляет около 2,3- 2,5% [1].

К клиническим проявлениям поражения гепатобилиарной системы при МВ относятся: повышение уровня сывороточных ферментов, жировая дистрофия печени, ограниченный (фокальный) билиарный цирроз, мультилобулярный билиарный цирроз печени, неонатальный холестаз, желчно-каменная болезнь, холецистит и гипоплазия желчного пузыря [1]. По нашим данным, те или иные изменения гепатобилиарной системы встречаются у 90% больных муковисцидозом [2].

Поражение печени, как и многие другие фенотипические проявления МВ, зависит не только и не столько от генетического дефекта и типа мутации CFTR, но от действия генов-модификаторов, находящихся вне локуса CFTR, а также от факторов окружающей среды, включая ятрогенные [3].

Изменения в печени сначала носят ограниченный (фокальный) характер, но затем прогрессируют и приводят к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. Процесс может занимать годы и даже десятилетия без выраженных клинических или биохимических проявлений. По данным разных авторов частота выраженного поражения печени при МВ варьирует от 27 до 35%, без выявления новых случаев цирроза старше 18-20 летнего возраста [4]. По данным Усенко О.В. среди подростков и взрослых признаки поражения печени были выявлены у 61,1% больных, из них билиарный цирроз печени был диагностирован у 52,8%, стеатогепатоз (жировая дистрофия) - у 8,3% пациентов [5]. Следует помнить, что у 1,5% пациентов поражение печени является первым клиническим симптомом МВ; именно поэтому в диагностический алгоритм при циррозе печени неясной этиологии рекомендуется включать потовый тест для исключения МВ [3].

Ранняя диагностика поражений печени у больных МВ приобретает особую актуальность, так как ряд авторов указывают на обратимый характер (на фоне лечения) таких изменений, как жировой гепатоз и холестаз. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению поражения печени при муковисцидозе для подтверждения наличия осложнения со стороны печени необходимо иметь хотя бы два из перечисленных далее симптомов [4,6].

Изменения при проведении общего клинического осмотра:

- гепатомегалия, т.е. увеличение размеров печени по сравнению с возрастными нормами, при пальпации выступание ее границ более чем на 2 см из-под края реберной дуги по срединно-ключичной линии, подтвержденное данными УЗИ. Обнаружение увеличения левой доли печени при пальпации в эпигастральной области чаще всего указывает на уже развившийся мультинодулярный цирроз.

- и/или спленомегалия, подтвержденная данными УЗИ.

Нарушение печеночной функции, определяемое как увеличение концентрации трансаминаз (АЛТ и АСТ) и ГГТП выше нормы, выявленное 3 или более раз за последние 12 месяцев наблюдения и после исключения других возможных причин поражения печени.

Ультразвуковые признаки поражения печени (повышение и/или гетерогенность эхогенности, неоднородность паренхимы, узлы) или портальной гипертензии (спленомегалия, повышение толщины малого сальника, спонтанные спленоренальные анастомозы, крупные коллатеральные вены, асцит) или билиарные нарушения (расширение желчных протоков).

В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. Трансплантация печени является методом выбора при терминальной стадии заболевания печени [7].

Цель консервативной терапии – улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. Единственным этиотропным лекарственным препаратом при МВ, доказавшим свою эффективность и безопасность при длительном применении даже у пациентов первого года жизни, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Еще в 1992 году, используя метод сцинтиграфии итальянскими учеными было показано, что УДХК при МВ улучшает продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения [8]. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, где желчные протоки забиты вязкими и плотными секретами. УДХК обладает прямым цитопротективным действием, благодаря способности молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в мембраны гепатоцитов, тем самым, делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам. УДХК стимулирует Са-зависимые хлорные каналы и обладает иммунорегуляторными свойствами [1].

Считается, что УДХК положительно влияет на активность ферментов печени, ее секреторную функцию, билиарный дренаж, гистологию и соотношение незаменимых жирных кислот, уменьшает литогенность желчи, предотвращает бактериальную транслокацию и развитие эндотоксемии. Кроме того, было показано, что длительное применение УДХК может задержать прогрессирование цирротических изменений и даже частично восстановить участки фокального билиарного цирроза [9,10,11], правда достоверные данные о снижении смертности и необходимости проведения трансплантации печени при приеме УДХК отсутствуют [7].

УДХК рекомендуется назначать больным МВ всех возрастов с признаками поражения гепатобилиарной системы [4,6]. Многие зарубежные данные и клинические испытания в России указывают на необходимость назначения УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени, т.е. еще в доклиническую стадию поражения печени. Обсуждается необходимость назначения УДХК в период новорожденности, сразу после установления диагноза муковисцидоза [3]. Через 3 и 6 месяцев терапии УДХК должно быть проведено клинико-лабораторное обследование и при необходимости дозировки препарат могут быть повышены до 25–30 мг/кг/сут, Суточная доза УДХК должна делиться, как минимум на 2 приема из-за недостаточного интестинального всасывания, желательно принимать препарат во второй половине дня [3,6,12].

Многие годы в России в детской гастроэнтерологии применяются два препарата УДХК: Урсосан фирмы Про.Мед.ЦС Прага a.s. (Чехия) и Урсофальк, фирмы "Др. Фальк Фарма ГмбХ" (Германия). Наибольший положительный опыт накоплен нами по применению Урсосана, т.к. наши пациенты в основном используют именно его. Урсосан имеет в своих показаниях применения - муковисцидоз. В настоящее время около 90% детей и взрослых из Москвы и Московской области получают Урсосан в рекомендованных дозировках, при этом около 10% – более 15 лет. С 1994 года нами не было зарегистрировано ни одного серьезного случая непереносимости Урсосана, потребовавшего его отмены.

Появившееся в последнее время на Российском фармацевтическом рынке большое количество лекарственных форм УДХК, включая отечественные, в противопоказаниях имеют детский возраст и наличие выраженных нарушений функции поджелудочной железы. Учитывая, что более 70% больных в РФ это – дети, а экзокринная панкреатическая недостаточность выявляется у 90%, безопасность приема таких препаратов вызывает пока настороженность. Необходимо учитывать, что при циррозе печени за счет выраженного нарушения функции печени может значительно нарушаться метаболизм фармакологических препаратов с последующими неконтролируемыми побочными эффектами. В связи с этим у таких больных возможно применение лишь абсолютно показанных и достоверно безопасных лекарственных средств [3].

Библиография:

Kobelska-Dubiel N1, Klincewicz B1, Cichy W1. Liver disease in cystic fibrosis. Prz Gastroenterol. 2014;9(3):136-41.

Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук М. 2001 – с.46.

Каширская Н.Ю. Изменения со стороны гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом (клиника, диагностика, лечение). С. 325-345. В книге Муковисцидоз. Под редакцией Н.И.Капранова и Н.Ю.Каширской. Москва, Медпрактика-М, 2014 г., 672 с.

Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P., Kashirskaya N., Munck A., etc. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis Volume 13, Supplement 1, Pages S23–S42, May 2014.

Усенко О.В. Поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. С. Петербург 2005, с.24.

Debray D., Kelly D., Houwen R., Strandvik B., Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011;10(2):S29–36.

Cheng K., Ashby D., Smyth R. Ursodeoxycholic acid for Cystic Fibrosis-related liver disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 15;12:CD000222. doi: 10.1002/14651858.CD000222.pub3.

Colombo C., Castellani M.R., Balistreri W.F., Seregni E., Assaisso M.L., Giunta A. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatobiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with Cystic Fibrosis and associated liver disease. Hepatology 1992;15:677–84.

Siano M., De Gregorio F., Boggia B., et al. Ursodeoxycholic acid treatment in patients with cystic fibrosis at risk for liver disease. Dig Liver Dis 2010; 42: 428-31.

Lamireau T, Monnereau S, Martin S, et al. Epidemiology of liver disease in cystic fibrosis: a longitudinal study. J Hepatol 2004; 41: 920-5.

Kappler M., Espach C., Schweiger-Kabesch A., Lang T., Hartl D., Hector A., Glasmacher C., Griese M. Ursodeoxycholic Acid Therapy in Cystic Fibrosis Liver Disease. A Retrospective Long-term Follow-up Case-Control Study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(3):266-273.

Colombo C., Crosignani A., Assaisso M.L., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in Cystic Fibrosis associated liver disease: a dose-response study. Hepatology 1992; 16:924–30.

Консультируем по проблеме муковисцидоза

Консультационную линию ведет Наталия Юрьевна Каширская

njkashirskaja1(Главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", член рабочих групп экспертов по неонатальному скринингу и регистру Европейского общества по муковисцидозу (ECFS), д.м.н., профессор) получить консультацию 

Консультации по небулайзерной терапии

Использование приборов, применение вспомогательных средств и различных аксессуаров во время ингаляции, гигиена, сервисное обслуживание приборов получить консультацию

 

Консультация юриста - Гришин Сергей Михайлович Адвокат,

grichinЮридические консультации проводит Гришин Сергей Михайлович, адвокат, член Адвокатской палаты г. Москвы, к.ю.н.  получить консультацию

mukoviscidoz monografiaОбъявления

Вышла монография МУКОВИСЦИДОЗ под редакцией Капранова Н.И, Каширской Н.Ю. Монография представляет собой капитальный труд, посвященный проблеме муковисцидоза (кистозного фиброза). При подготовке данной монографии обобщены достижения мировой науки, а также собственный клинический опыт всех соавторов. 

Подробнее >>>

 

registrПроект проводится Общероссийской Общественной Организацией «Российская ассоциация для больных муковисцидозом» и Российским респираторным обществом  

Подробнее о проекте >>>

 

Баннеры партнеров

Карта сайта

© 2016 Всероссийская ассоциация для больных муковисцидозом. Все права защищены.