Несмотря на то, что муковисцидоз является одним из наиболее изученных моногенных заболеваний, для 5–10% пациентов современные модуляторы CFTR остаются неэффективными - пациенты, чьи варианты гена CFTR не поддаются коррекции малыми молекулами, чаще всего из-за мутаций преждевременного стоп-кодона, приводящих к образованию укороченного или отсутствующего белка.

Именно для этой группы исследователи всё активнее рассматривают генную заместительную терапию как реальную альтернативу. В свежем выпуске Molecular Therapy коллектив авторов под руководством Liu представил результаты применения липидных наночастиц для доставки полноразмерной мРНК человеческого CFTR (препарат LUNAR-CFTR, также известный как ARCT-032, компания Arcturus Therapeutics). Ингаляционное введение препарата на моделях человеческого эпителия дыхательных путей и на хорьках с муковисцидозом обеспечило эффективную трансфекцию реснитчатых клеток, экспрессию CFTR и восстановление транспорта хлоридов, а также улучшение мукоцилиарного клиренса. Примечательно, что по величине функционального ответа результат оказался сопоставим с эффектом тройной комбинации элексакафтор/тезакафтор/ивакавтор у клеток с мутацией F508del, что говорит о принципиальной достижимости терапевтически значимого уровня коррекции при невирусной доставке. Авторы подчёркивают, что липидные наночастицы лишены рисков вирус-опосредованного воспаления и геномной интеграции, а значит, допускают повторное введение для поддержания экспрессии. Вместе с тем остаются открытыми вопросы повторного дозирования, иммуногенности и проприетарного состава носителей, что ограничивает независимое воспроизведение. Сегодня в клинических испытаниях находятся три невирусные мРНК-платформы — RCT2100, VX-522 и ARCT-032, — и именно они могут в обозримом будущем закрыть терапевтический разрыв для пациентов, которым модуляторы не помогают.

Подробнее: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626001115?ref=cra_js_challenge&fr=RR-1#1#1