7-10 июня 2017 года в Севилье (Испания) состоялся юбилейный 40-й Европейский конгресс по Муковисцидозу. В работе конгресса приняли участие 2375 специалиста из 54 стран мира, 234 приглашенных лектора и модератора, представлено 648 постеров.
Особенно приятно отметить, что российская научная работа по изучению мутации L138ins в гене CFTR, проведенная Н.В.Петровой с соавторами, под руководством Р.А.Зинченко (лаборатория генетической эпидемиологии, ФГБНУ "МГНЦ", Москва), и доложенная на конгрессе Н.Ю.Каширской, была отмечена как "Лучшая", среди 27 постерных докладов, представленных в секции "Генетика/Неонатальный скрининг/Диагностика". (Genotype-phenotype correlation in Russian cystic fibrosis patients with p.Leu138dup mutation. N.Y. Kashirskaya, N.V. Petrova, T.A. Vasilyeva, A.Y. Voronkova, E.I. Kondratyeva, V.D. Sherman, O.G. Novoselova, S.A. Krasovskiy, A.V. Chernyak, E.L. Amelina, N.I. Kapranov, Е.K. Ginter, S.I. Kutsev, R.A. Zinchenko).

Резюме доклада (постер): Взаимосвязь генотипа и фенотипа у российских пациентов, больных муковисцидозом, с мутацией p.Leu138dup. Н.Ю.Каширская, Н.В.Петрова, Т.А.Васильева, А.Ю.Воронкова, Е.И.Кондратьева, В.Д.Шерман, О.Г.Новоселова, С.А.Красовский, А.В.Черняк, Е.Л.Амелина, Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, С.И.Куцев, Р.А.Зинченко.        

Мутация L138ins представляет собой дупликацию трех нуклеотидов CTA в 4 экзоне гена CFTRи относится к типу малых инсерций/делеций, не изменяющих рамку считывания (inframeinsertion/deletion).

В результате мутации L138ins (c.411_412insCTA, p.Leu138dup) происходит удлинение молекулы белка CFTR на один аминокислотный остаток: дупликация лейцина (кодон CTA) в положении 138. Данная мутация располагается во втором мотиве, пронизывающем мембрану, первого мембран связанного домена (MSD1), участвующего в формировании поры хлорного канала CFTR. И вероятным последствием данной мутации может являться нарушение свойств проводимости хлорного канала. Мутация L138ins впервые описана DörkT. с соавторами в 1996 году у 34 летнего пациента с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD) с сохранной функцией поджелудочной железы, без поражения легких и показателями хлоридов в потовой жидкости 53ммоль/л, несущем во втором аллеле 5Т вариант. Известно, что мутации, располагающиеся в данном регионе гена CFTR(например, R117H, R117C, R117P, [delta]E115, L127dup), часто имеют более мягкие клинические проявления, чем мутации, приводящие к классическим симптомам МВ. В базе данных CFTR1 приведено описание двух инсерций трех нуклеотидов в рассматриваемом регионе: в одном случае мутация в традиционной номенклатуре также обозначалась L138ins, но представляет вставку ACT между 412 и 413 нуклеотидами, что приводит к инсерции треонина между 137 и 138 лейцинами (c.412_413insACT; p.Ley137_Leu138insThr). В другом случае это вставка CTA (традиционное обозначение 546insCTA) между 414и 415 нуклеотидами, приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона в положении 139 (c.414_415insCTA; p.Leu139X). Мутация, рассматриваемая нами, не представлена в базе данных CFTR2, но включена в базу данных 1000 геномов (EXAC). Нам удалось найти корректное описание мутации только в работе M.J. McGinniss с соавторами (2011).

По данным Российского регистра больных муковисцидозом 2013 -2015г.г. мутацию c.411_412insCTA (p.Leu138dup, L138ins) можно отнести к частым у российских пациентов(0,95%). Цель исследования - выявление фенотипического проявления у больных МВ из России, несущих, мутацию L138ins. Материал и методы: Для оценки клинической тяжести мутации L138ins проанализированы данные Российского Регистра больных муковисцидозом за 2014-2015 г. Исследование фено-генотипических взаимосвязей проведено при сравнении трех групп больных МВ, имеющих разные генотипы: L138ins/F508del (35 человек), F508del/F508del (524 человека) и 3849+10kbC>T/F508del (49 человек). Результаты: По сравнению с гомозиготами по мутации F508del больные с генотипом L138ins/F508del  характеризовались более поздним возрастом при установлении диагноза в период до начала неонатального скрининга, достоверно более низкими значениями потовой пробы, чаще имели сохранную экзокринную функцию поджелудочной железы и, соответственно, лучшие показатели нутритивного статуса. У пациентов с генотипом L138ins/F508del присоединение хронической инфекции P. aeruginosa отмечалось позже и встречалось с меньшей частотой. Среди осложнений не отмечался мекониевый илеус и муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет, а тяжелые поражения печени выявлялись гораздо реже, чем у гомозигот по мутации F508del. По сравнению с пациентами с генотипом 3849+10kbC>T/F508del больным с генотипом L138ins/F508del раньше устанавливался диагноз при программе неонатального скрининга, что, возможно, обусловлено более высокими показателями потовой пробы. Доля больных с сохранной функцией поджелудочной железы была высока и достоверно не отличалась по группам, но при генотипе L138ins/F508delнутритивный статус взрослых больных был значительно лучше. Показатель ОФВ1 был выше при последнем осмотре, а хроническая  синегнойная инфекция встречалась реже у пациентов с генотипом L138ins/F508del. Выводы: Таким образом, мутация L138ins(p.Leu138dup) может рассматриваться как клинически значимая с вариабельным, но относительно мягким клиническим течением муковисцидоза.

Работа выполнена в рамках плановых исследований лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» и при частичной финансовой поддержке РНФ (17-15-01051).

Каширская Н.Ю.