Современный стандарт терапии муковисцидоза принципиально изменился с появлением таргетных препаратов – корректоров CFTR I типа. Колоссальных успехов в клинической практике удалось достичь с помощью комбинированной тройной терапией ЭТИ (элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора). В 2024 году регуляторные органы одобрили новую тройную комбинацию на основе ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора. Сравнительные клинические исследования продемонстрировали, что данная терапевтическая схема превосходит комбинацию элекафтора, тезакафтора и ивакафтора по ключевым показателям эффективности, таким как улучшение функции легких и снижение уровня хлоридов пота.
Однако, особый интерес в современной терапии муковисцидоза представляет малоизученный класс соединений — корректоры CFTR II типа. В отличие от классических корректоров, корректоры II типа, включая соединения Corr4a и Corr9a, демонстрируют принципиально иной механизм действия, хотя их точные молекулярные мишени и механизм действия остаются предметом активных исследований. Несмотря на это, доклинические исследования выявили исключительный терапевтический потенциал этих соединений. В частности, Corr4a показал значительную эффективность в отношении так называемых «трудно поддающихся лечению» мутаций CFTR, таких как G85E, N1303K и W1282X, которые практически не реагируют на существующие терапии.
Итальянские ученые представили новый экспериментальный препарат от муковисцидоза, который действует сразу в двух направлениях, что делает его потенциальным прорывом. Соединение под кодовым названием «3b» не только борется с основной генетической причиной болезни — нарушением работы белка CFTR, — но и защищает легкие от опасных респираторных вирусов, таких как риновирусы и даже SARS-CoV-2.
Наиболее перспективным направлением является использование корректоров II типа в комбинированной терапии. Их синергетический эффект с корректором I типа элексакафтором открывает новые возможности для лечения пациентов, ранее не отвечавших на терапию. Эта синергия позволяет преодолеть ограничения монотерапии и адресовать множественные дефекты белка CFTR одновременно. Уникальный механизм действия корректоров II типа, их способность эффективно корректировать редкие мутации и синергизм с существующими препаратами делают этот класс соединений чрезвычайно привлекательным объектом для дальнейших доклинических и клинических исследований. Разработка и оптимизация комбинаций на их основе может стать следующим значительным прорывом в терапии муковисцидоза, позволяя предоставить эффективное лечение для более широких групп пациентов.
Долгое время основную причину легочных обострений при муковисцидозе видели в бактериальных инфекциях. Однако накопленные данные свидетельствуют, что вирусы, особенно риновирусы, выявляемые у большинства пациентов, вносят значительный вклад в развитие легочных обострений и госпитализаций. Вирусные инфекции не только вызывают тяжелые обострения у пациентов с МВ, но и способствуют бактериальной колонизации дыхательных путей. Повышенная восприимчивость к вирусам обусловлена дефектом CFTR, который ослабляет противовирусный ответ клеток дыхательных путей, приводя к неконтролируемой репликации вирусов. Несмотря на эту роль, специфических препаратов против риновирусов не существует.
Основываясь на этих предпосылках, разработка многозадачных препаратов, одновременно корректирующих функцию CFTR и подавляющих репликацию вирусов, представляет собой перспективную и упрощенную стратегию терапии. Чтобы преодолеть проблему быстрого развития резистентности вирусов, группа сфокусировалась на мишени — клеточному белку PI4KB, необходимому для репликации многих вирусов. В данной статье представлены корректоры, способные одновременно исправлять дефект F508del-CFTR и ингибировать репликацию различных вирусов, что открывает новый путь для снижения частоты легочных обострений при МВ.
Такой двойной эффект может кардинально упростить жизнь пациентам. Новая молекула 3b потенциально способна заменить несколько препаратов сразу, что снизит лекарственную нагрузку и риск побочных взаимодействий.
В лабораторных испытаниях 3b показал впечатляющие результаты: он эффективно восстанавливал функцию белка CFTR и в очень низких дозах блокировал размножение вирусов. При этом он хорошо сочетался с существующими современными препаратами (модуляторами CFTR, например, с компонентами терапии Трикафта), а в некоторых случаях даже усиливал их действие.
Исследование находится на ранней, доклинической стадии, и теперь ученым предстоит проверить его эффективность и безопасность на животных, а в перспективе — и на человеке. Если дальнейшие испытания будут успешными, у пациентов с муковисцидозом может появиться мощное и удобное средство, которое не только лечит болезнь, но и предотвращает ее опасные обострения, вызванные вирусами.
Подробнее: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523425008633
