Группой ученых из Университета Райса и Пенсильванского университета разработан модифицированный инструмент редактирования генома, позволяющий с высокой точностью моделировать и корректировать мутации, вызывающие муковисцидоз. Исследование опубликовано в журнале Molecular Therapy.

Подход, предложенный американскими исследователями, основан на редакторах оснований типа A3G-BE — молекулярных инструментах, которые заменяют одно «неправильное» азотистое основание в цепи ДНК на «правильное», предназначенные для замены цитозина (С) на тимин (Т) в определенных позициях ДНК.

Одной из основных проблем при применении таких редакторов остается риск нецелевого редактирования — изменений в близлежащих участках ДНК, где также встречаются два цитозина подряд. Для решения этой задачи исследователи модифицировали структуру редактора, а именно линкер — молекулу, соединяющую его ДНК-связывающий и каталитический домены.

Сокращение длины линкера в сочетании с другими структурными изменениями позволило ограничить доступ редактора к нецелевым последовательностям. В результате количество нежелательных правок («bystander-мутаций») снизилось более чем на 80% без потери эффективности коррекции целевой мутации в гене CFTR.

Эффективность подхода подтверждена на клеточных моделях. Исследователям удалось как искусственно ввести мутации, характерные для муковисцидоза, в здоровые эпителиальные клетки дыхательных путей, так и скорректировать уже имеющиеся мутации. В обработанных клетках наблюдалось восстановление нормального уровня матричной РНК CFTR, экспрессии белка и функции ионного канала.

«Разные мутации в гене CFTR требуют разных подходов к коррекции, что подчеркивает необходимость разработки персонализированных методов лечения, — отметила соавтор исследования Сюэ (Шерри) Гао. — Предложенный нами высокоточный редактор позволяет не только изучать молекулярные механизмы конкретных мутаций, но и рассматривать возможность его применения для терапии муковисцидоза и других генетических заболеваний».

Подробнее: https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00003-1